Kanser, çağımızın en komplike genetik hastalığıdır. Dünya genelinde ölümlerin beşte biri kanser nedeniyle meydana gelmektedir. Çevresel faktörler (sigara, radyasyona maruz kalma, yanlış beslenme gibi) ve genetik faktörler ile birlikte kanser gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. Tüm kanserlerin %5–10’nu kalıtımsaldır. Yani kanser, genlerdeki değişimler aracılığıyla oluşmakta ve bir sonraki nesillere aktarılmaktadır. Genetik mutasyonlar sonucunda bir bireyde kanser görülmesi, diğer aile üyelerinde de kanser ortaya çıkabileceği riskini düşündürmelidir.

Hangi durumlarda kanser hastaları genetik test yaptırmalıdır?

1. Aynı kanser türünün ailede birden fazla vakada görülmesi
2. Genellikle ileri yaşlarda görülen kanserlerin genç yaştaki bireylerde ortaya çıkması (ör; 20 yaşındaki bir bireyde kolon kanseri görülmesi)
3. Bir kişide birden fazla kanser türünün birlikte görülmesi (ör: hem meme hem de yumurtalık kanseri teşhisi alan hastalar)
4. Her iki organda da kanser gelişmesi (örneğin her iki böbrekte veya her iki memede)
5. Kardeşlerde birden fazla çocukluk çağı kanseri görülmesi (iki kardeşte sarkom tanısı gibi)
6. Belirli bir kanser türünün olağandışı vakalarda görülmesi (örneğin erkekte meme kanseri)

Genetik test yaptırmanın kanser hastalarına faydası nedir?

Kanser hastalarında uygulanan genetik testler ile bazı vakalarda net olmayan klinik bulgular varlığında kesin tanının konulması sağlanmaktadır.
Kanser tanısı alan ve genetik testler ile ilgili genetik değişim saptanan bireylerin akrabalarında aynı değişimin var olup olmadığı araştırmalıdır. Kanser riski altındaki bireylere rutin kanser taramaları önerilmelidir. Genetik test sonuçları ile kanser riskini azaltıcı önlemlerin alınması hedeflenmektedir. Böylelikle hastalar erken dönemde tespit edilerek, uygun tedavinin alınması sağlanmaktadır.

Kanser Tedavisinde Genetik Testlerin Önemi

Kanser tanısı alan bireylerde genetik analizler ile doğru hastada uygun tedavinin uygulanması mümkün olabilmektedir. Hastada görülen genetik değişime göre uygun tedavi seçilerek doğru tedavi planlaması yapılabilmekte, gereksiz ilaç kullanımı kaynaklı komplikasyonlardan ve etkin olmayan tedavilere ait giderlerden kaçınma mümkün olabilmektedir.

Kanser Hastalarında Tedaviyi Belirleyen Genetik Testler

• Kolorektal Kanser Mutasyon Paneli (KRAS, BRAF, NRAS)

• Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (EGFR, EML4-ALK, KRAS, ROS1)

• Meme Kanseri (Her2/Neu FISH Analizi)

• Papiller Tiroid Kanseri (BRAF)

• Melonama (BRAF)

Kanser Tarama Panelleri Ne İşe Yarar?

Bir ailede birden fazla kişide aynı kanser ya da birbirine benzeyen veya birbirinden farklı kanser çeşitleri görülebilmektedir. Kanser tarama test panelleri ile ilgili kanser çeşidinin tanısına yönelik olarak hastalık ile ilişkili birden fazla gen tek seferde incelenebilmektedir.

Herediter Kanser Test Panelleri

• Meme ve Over Kanseri Tarama Paneli

• Kolorektal Kanser Tarama Paneli

• Endometrial Kanser Tarama Paneli

• Prostat Kanseri Tarama Paneli

• Herediter Kanserler Kapsamlı Tarama

Bazı Kalıtsal Kanser Sendromları

Herediter Meme ve Over Kanseri

Meme kanseri dünyada ve ülkemizde kadınlarda en sık görülen kanserdir. Ölüm nedenleri arasında birinci sıradadır. Aile öyküsü varlığı meme kanseri açısından önemli bir risk faktörüdür ve olguların %5-10’unun ailesel olduğu bilinmektedir. Kadınlarda yaşam boyu meme kanserine yakalanma riski %12 iken over kanseri riski %1.4 civarındadır. BRCA1 geninde mutasyon taşıyan bayanlarda meme kanseri riski %71-85, over kanseri riski ise %40-45 olduğu bilinmektedir. Benzer şekilde; BRCA2 gen mutasyonları varlığında meme kanseri görülme riski %80-85, over kanseri riski ise %10-27 olduğu belirtilmektedir.

Herediter Kolorektal Kanser Sendromları

Herediter kolorektal kanser olgularının %70-85’i sporadik, %15-30’u kalıtsal olarak görülmektedir. Kolorektal kanser sendromları, tüm kolorektal kanserlerin %2-5’ini oluşturmaktadır.
Lynch Sendromu (Herediter Nonpolipozis Kolon Kanseri (HNPCC), tüm kolorektal kanser olgularının %2-4’ünde görülen en yaygın genetik kolorektal kanserdir. Lynch sendromu, DNA tamir genlerinin (MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2) birinde görülen mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır.
Familyal adenomatöz polipozis (FAP) çok sayıda (>100) premalign kolorektal adenomatöz polip ile karakterize edilmekte ve APC genindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadır. FAP, otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır. Attenue FAP (AFAP) ise FAP hastalarının bir alt grubu olarak kabul edilir ve bu hastalarda kolorektal adenom sayısı (<100) daha azdır. MUTYH genindeki mutasyonlar, MUTYH ilişkili Polipozise neden olmaktadır.

Familyal Gastrointestinal stromal tümör (GIST)

Gastrointestinal stromal tümör (GİST) gastrointestinal sistemin en sık görülen mezankimal tümörleri olup, çoğunlukla mide (%40-70), ince bağırsaklar (%20-40), kolon ve rektum (%5-15), omentum/mezenter (%7) ve özofagusta (<%5) kanser görülmektedir. KIT, PDGFRA, SDHB ve SDHC genlerindeki mutasyonlar ile karakterize nadir kanserdir.

Familyal Pankreas Kanseri

Nadir görülmekle birlikte mortalite oranları yüksek bir kanserdir. 2030 yılında dünya genelinde mortaliteye neden olan kanserler sıralamasında ikinci sırada yer alacağı öngörülmektedir. Yaklaşık %10’nu kalıtımsaldır.
Lynch sendromu, Peutz-Jeghers sendromu, Familyal Adenomatöz Polipozis, herediter melanom ve herediter meme-over kanseri olgularında pankreas kanseri görülme riski arttığı bildirilmektedir. Prostat kanseri riskini BRCA1 gen mutasyonları 3.8 kat, BRCA2 gen mutasyonları ise 8.6 kat arttırmaktadır.6 Ayrıca, son çalışmalar ile metastatik prostat kanseri görülen bireylerin %10’undan fazlasında DNA tamir genlerinde mutasyonlar görüldüğü bildirilmektedir.

Familyal Prostat Kanseri

Erkeklerde en yaygın görülen non-kutanöz kanserdir. Tüm prostat kanserlerinin %5-10’unu kalıtımsaldır. Anne ya da babanın soylarında ardışık üç kuşak dahil prostat kanserinden etkilenen birinci dereceden akrabalar varlığı, genç yaşta görülmesi, aile öyküsünde meme, over, pankreas gibi kanserlerin varlığı prostat kanserinin genetik faktörler ile ortaya çıktığını göstermektedir. Patojenik mutasyonlar; BRCA1, BRCA2 ve HOXB13 genlerinde görülebilmektedir.

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 1

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 1: Otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. Endokrin bezlerde, ince bağırsak ve midenin bazı bölümlerinde tümörler görülmektedir. Ailesel olguların %80-90’nında MEN1 geninde mutasyonlar görülmektedir.

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2: MEN 2A, FMTC (ailesel medullar tiroid karsinoma) ve MEN 2B olmak üzere üç tipi vardır. Tüm tiplerde medullar tiroid kanseri görülme riski yüksektir. MEN 2A ve MEN 2B’de feokromositoma için; MEN 2A’da ise paratiroid adenomu veya hiperplazi için artmış bir riski vardır. MEN2A olgularının %98’inde, FMTC vakalarının %95’inde, MEN2B tanısı alan bireylerin ise %98’inde RET Protoonkogeninde mutasyon görülebilmektedir.

Li-Fraumeni Sendromu

Li-Fraumeni Sendromu (LFS): TP53 geni mutasyonları nedeniyle oluşmakta ve otozomal dominant kalıtım göstermektedir. Etkilenen bireylerde genç yaşta başlayan farklı kanser türlerinin ortaya çıkması ile karakterize bir hastalıktır. Yumuşak doku sarkomu, osteosarkom, menopoz öncesi meme kanseri, beyin tümörleri, adrenokortikal karsinom (ACC) ve lösemiler görülebilmektedir.
Test kriterleri:

• Kişide <45 yaş öncesinde LFS tümör spektrumunda yer alan tümör saptanması
• En az bir birinci veya ikinci derece akrabada 56 yaş öncesinde LFS tümör spektrumunda yer alan bir veya daha fazla kanser tipi (probandta meme kanseri var ise meme kanseri hariç) tespit edilmesi
• Probandta birden fazla tümör saptanması (multipl meme kanseri hariç) ve iki kanser tipinin LFS spektrumundan olup 45 yaş öncesi çıkması durumunda
• Aile öyküsüne bakılmaksızın hastada adrenokortikal karsinoma, koroid pleksus tümörü veya embriyonal anaplastik alt tip rabdomyosarkom görülmesi
• 30 yaşın altında meme kanseri tanısı alınması

Herediter Renal Kanser Sendromları

Kalıtsal böbrek kanseri; tüm böbrek kanserinin %3-5’ini oluşturmaktadır. Birt-Hogg-Dubé sendromu (FLCN), herediter papiller renal kanser (MET), tüberoskleroz kompleksi (TSC1, TSC2), Von Hippel Lindau (VHL), PTEN hamartoma sendromu (PTEN) herediter renal kanser sendromları arasında sayılabilir.

Birt-Hogg-Dubé Sendromu

Multipl fibrofollikülomlar, trikodisomlar ve akrokordon veya deri etiketleri de dahil olmak üzere cilt tümörleri ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Olguların %88’inde FLCN genine ait mutasyonlar görülmektedir. Otozomal dominant kalıtım göstermektedir.

PTEN Hamartoma Tümör Sendromu

Cowden sendromu (CS), Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu (BRRS), PTEN-ilişkili Proteus sendromu (PS) ve Proteus-like sendromunda oluşmaktadır. PTEN gen mutasyonları; Cowden sendromu olgularında %25-80, BRRS vakalarında %60, PLS hastalarında %50, PS olgularında %20 oranında görülmektedir.

• Cowden sendromu; tiroid, meme ve endometriyum benign ve malign tümörleri için yüksek risk taşıyan çoklu bir hamartom sendromudur. Yaşam boyu meme kanseri görülme riski %85, tiroid kanser riski %35, endometriyum kanseri riski %28 olarak bildirilmektedir.
• BRRS; makrosefali, bağırsak hamartomatöz polipozisi, lipomlar ile karakterize konjenital bir hastalıktır.
• Proteus sendromu, konjenital malformasyonlar ve çeşitli dokuların hamartomatöz aşırı büyümesi ile tanımlanan kompleks bozukluktur.
• Proteus-like sendromu; Proteus sendromuna benzeyen ancak Proteus sendromu için tanı kriterlerini karşılamayan bireyleri ifade etmektedir.

Kaynaklar

1.Genetic Testing for Hereditary Cancer Syndromes. National Cancer Institute www.cancer.gov
2. American Cancer Society medical information Last Medical Review: March 25, 2017 Last Revised: January 4, 2018
3.Lu KH, Wood ME, Daniels M, Burke C, Ford J, Kauff ND, Kohlmann W, Lindor NM, Mulvey TM, Robinson L, Rubinstein WS, Stoffel EM, Snyder C, Syngal S, Merrill JK, Wollins DS, Hughes KS, American Society of Clinical Oncology.
J Clin Oncol. 2014 Mar 10; 32(8):833-40.
4. Amundadottir LT. Pancreatic Cancer Genetics. International Journal of Biological Sciences. 2016;12(3):314-325. doi:10.7150/ijbs.15001
5. ŞAHİN F.İ. Kalıtsal Kanserlerde Genetik Danışma Turkiye Klinikleri J Med Genet-Special Topics 2017;2(2):107-12
6.Giri V.N., Hyatt C., Kelly W.K.,Current BRCA1/2 Genetic Testing Guidelines for Prostate Cancer and Implications for Oncologists, 2017
7.https://www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-genetics-pdq
8. Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers. Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C, Fermey P, Belotti M, Gauthier-Villars M, Stoppa-Lyonnet D, Consolino E, Brugières L, Caron O, Benusiglio PR, Bressac-de Paillerets B, Bonadona V, Bonaiti-Pellie C, Tinat J, Baert-Desurmont S, Frebourg T. J Clin Oncol. 2015 Jul 20;33(21):2345-52. PubMed
9.Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. 2001 Nov 29 [Updated 2016 Jun 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/