Kalıtsal Meme/Over Kanseri Genetik Testleri

Toplum genelinde, kadınların yaklaşık %12 kadarının meme kanserine yakalanacağı öngörülmektedir. Meme ve/veya over kanserine kalıtsal yatkınlık ile ilgili olduğu bulunan pek çok gen tespit edilmiştir. Bu genler arasında yer alan BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonların, kalıtsal meme/over kanseri vakalarının yaklaşık %50-85 kadarından sorumlu olduğu bilinmektedir.

MEME KANSERİ

Kadınlarda teşhis edilen kanserlerin %25’ini meme kanseri vakaları oluşturur. Tüm meme kanserlerinin %5-10’unun kalıtımsal olduğu ve BRCA1 ve 2 genlerindeki mutasyonların da meme kanseri riskini en çok arttıran mutasyonlar olduğu gösterilmiştir.

BRCA genlerindeki mutasyonlar, sadece hastanın genetik yatkınlığının bir göstergesidir. Yaşam tarzının ve çevresel etkenlerin de önemli bir rolü olduğu unutulmamalıdır. Dolayısıyla, BRCA1 ve 2 mutasyonu tespit edilmiş bir kişide, meme veya över kanserinin ya da başka bir kanser türünün mutlaka ortaya çıkacağını ifade etmek hatalı bir yaklaşım olacaktır. Buna karşılık, mutasyon taşımayan bir kişide de sporadik olarak meme kanseri gelişebilir.

BRCA1 ve 2 GENLERİNİN ROLÜ

DNA hasarını tamir etmekle görevli olan BRCA1 ve 2 genleri, tümör baskılayıcı genlerdir. Mutasyona uğradıklarında işlevlerini kaybederler ve doğal fonksiyonlarının tam aksi yönünde kanser oluşumuna sebep olan bir faktör haline gelirler.

BRCA1 ve 2 genlerinde, toplam 2600’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar otozomal dominant şekilde kalıtılırlar ve yüksek derecede penetrans gösterirler. BRCA1 ve 2 mutasyonu taşıyıcılarının toplumlardaki genel sıklığı yaklaşık 1/500 – 1/1000’dir.

BRCA1 veya BRCA2 geninde kalıtımsal bir mutasyon taşımak, meme, over ve bazı diğer kanserlerin oluşma riskini, hem kadınlarda hem de erkeklerde önemli derecede arttırmaktadır (Tablo 1).

GENLER	BRCA MUTASYONU TAŞIYANLAR	GENEL TOPLUM
Meme kanseri BRCA1 ve 2	% 50 – 85	% 11
Over kanseri BRCA1	% 40 – 60	% 1-2
Over kanseri BRCA2	% 10 – 20	% 1-2
Meme kanseri BRCA2	≤ % 6	Ender

TABLO 1 KANSER RİSKİ (70 YAŞ)

HANGİ VAKALAR İÇİN GENETİK TEST DÜŞÜNÜLMELİDİR?

• Meme ve/veya over kanseri tanısı konmuş kadınlar
• Birinci veya ikinci dereceden akrabalarında meme veya over kanseri olan kadınlar
• Birinci dereceden bir akrabasına 50 yaşından önce veya bilateral meme kanseri tanısı konmuş kadınlar
• Ailenin aynı tarafında çoklu meme veya over kanseri vakaları olması
• 35 yaşından önce meme kanseri tanısı konmuş bir aile bireyi olması
• Hem meme hem over kanseri olan bir aile bireyi olması
• Ailesinde kuvvetli meme/over kanseri hikayesi olan erkekler

Detaylı ve hatasız bir aile hikayesinin çıkarılması, kişinin kalıtımsal meme veya over kanseri riskinin belirlenmesinde çok büyük önem taşır. Kanseri erken teşhis edebilmek için atılacak her adımla, hastanın önleyici tedbirlere ve proaktif tedavilere ulaşması sağlanmış olacaktır. Sonuç olarak hastalığın daha iyi prognoz göstermesini sağlamak mümkün olacaktır.

(Risk kriterlerini açıklayan daha detaylı bilgiye “NCCN Clinical Practice Guidelines For Breast Cancer” ve benzeri kaynaklardan ulaşılabilir.) 

1. Kalıtımsal meme/over kanseri için orta derece risk taşıyan vaka örneği:

Ailenin aynı tarafında, 70 yaşından erken kansere yakalanmış, iki tane 1. ve 2. dereceden akraba bulunmaktadır.

2. Kalıtımsal meme/over kanseri için yüksek derece risk taşıyan vaka örneği:

Ailede 1. ve 2. dereceden bilateral meme kanseri olan (biri 50 yaşından önce) ve over kanseri olan akrabalar bulunmaktadır.

BRCA1 ve 2 GENETİK ANALİZLERİ

1) BRCA1 ve 2 Tüm Gen Dizilemesi

Aile hikayesinin ve/veya klinik tablonun katılımsal meme/over kanseri riskini işaret ettiği vakalarda, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde Tüm Gen Dizilemesi yapılmaktadır. Yapılan dizi analizi sonucunda bir mutasyon tespit edilmesi halinde, hastanın ailesindeki diğer bireylere de bu ailesel mutasyon için test yapılması önerilir.

2) BRCA1 ve 2 Delesyon/Duplikasyon Testi

Bazı durumlarda mutasyonlar, az sayıdaki DNA bazlarında değil, genin bir bölgesinin tamamının delesyonu veya duplikasyonu şeklinde ortaya çıkabilir. Bu tip büyük delesyon/duplikasyon mutasyonlarının BRCA1 ve 2 genlerinde de oldukça sıklıkla meydana geldiği görülmüştür. Ancak bu tür mutasyonlar, Tüm Gen Dizilemesi ile net olarak tespit edilemez. Bu mutasyonların analizi için MLPA yöntemi ile Delesyon/ Duplikasyon Testi yapılması gerekir.

 

3) Meme/Over Kanseri ile İlişkili Diğer Genlerin İncelenmesi

BRCA 1 ve 2 dışında, meme ve/veya over kanseri geliştirme riski ile bağlantılı oldukları saptanan başka genlerin de sayısı giderek artmaktadır. Diğer genlerdeki kalıtımsal mutasyonlar sadece meme ve/veya over kanserlerinin değil, aynı zamanda melanoma, kolon, pankreas ve prostat gibi başka kanserlerin riskini de arttırmaktadır.

BRCA1 ve 2 genlerinde yapılan testlerde mutasyon bulunmayan, fakat meme ve/veya over kanseri açısından kuvvetli bir aile hikayesine sahip olan kadınlar için Yeni Nesil Dizileme (Next Generation Sequencing – NGS) yöntemiyle yapılan paneller önerilebilir. Bu panellerde, meme ve/veya over kanseri ile ilgisi bulunmuş diğer yatkınlık genleri taranmaktadır. NGS yöntemi ile yapılan bu geniş kapsamlı dizilemeler sonucunda eğer mutasyon tespit edilirse, elde edilen bulguların Sanger Dizileme Yöntemi ile doğrulanması tavsiye edilir.

MEME /OVER KANSERİ İÇİN TEST SEÇENEKLERİMİZ:

• Meme / Over Kanseri Paneli – TEMEL: BRCA1, BRCA2 genleri tüm gen dizi analizi
• Meme / Over Kanseri Paneli – GENİŞ: BRCA1, BRCA2, TP53, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, STK11 genleri tüm gen dizi analizi
• BRCA1 ve BRCA2 Delesyon / Duplikasyon Testi (MLPA yöntemi ile)